Der Sieg im Französischen und Indischen Krieg hatte den britischen Siedlern neue Gebiete in Nordamerika eröffnet. Die früheren Bewohner, Frankreich, hatten sich nicht in dem Maße niedergelassen, wie es die Briten jetzt versuchten, und hatten die indische Bevölkerung nicht in großem Maße beeinflusst. Jetzt jedoch strömten Kolonisten in die neu eroberten Gebiete. Indische Vertreter machten den Briten klar, dass sie mit der Anzahl und Verbreitung der Siedler sowie der zunehmenden Anzahl britischer Befestigungen in der Region unzufrieden waren. Dieser letzte Punkt war besonders hitzig, da britische Unterhändler versprochen hatten, dass die militärische Präsenz nur Frankreich besiegen sollte, aber sie waren trotzdem geblieben. Viele Inder waren auch verärgert darüber, dass die Briten offenbar während des französischen und indischen Krieges getroffene Friedensabkommen gebrochen hatten, zum Beispiel, dass bestimmte Gebiete nur für die indische Jagd reserviert würden.
Dieser indische Groll löste Aufstände aus. Der erste davon war der Cherokee-Krieg, der durch koloniale Übergriffe auf indisches Land, Angriffe von Siedlern auf Indianer, indische Racheangriffe und die Aktionen eines vorurteilsvollen Kolonialführers, der versuchte, die Cherokee zu erpressen, indem er Geiseln nahm, verursacht wurde. Es wurde von den Briten blutig zerquetscht. Amherst, der Kommandeur der britischen Armee in Amerika, setzte strenge Maßnahmen im Bereich Handel und Schenken um. Ein solcher Handel war für die Inder von entscheidender Bedeutung, aber die Maßnahmen führten zu einem Rückgang des Handels und zu einer starken Zunahme des indischen Zorns. Es gab auch ein politisches Element im indischen Aufstand, als die Propheten begannen, eine Trennung von europäischer Zusammenarbeit und europäischen Gütern zu predigen und zu alten Wegen und Praktiken zurückzukehren, wie die Indianer eine Abwärtsspirale von Hunger und Krankheit beenden konnten. Dies breitete sich auf indische Gruppen aus, und Chefs, die für Europäer günstig waren, verloren die Macht. Andere wollten die Franzosen als Konter gegen Großbritannien zurück.
Siedler und Indianer waren in Scharmützel verwickelt, aber ein Häuptling, Pontiac of the Ottowa, handelte aus eigener Initiative, um Fort Detroit anzugreifen. Da dies für die Briten von entscheidender Bedeutung war, nahm Pontiac eine viel größere Rolle ein als er selbst, und der gesamte Aufstand wurde nach ihm benannt. Krieger aus einer Reihe von Gruppen strömten zur Belagerung, und Mitglieder vieler anderer - einschließlich Senecas, Ottawas, Hurons, Delawares und Miamis - verbündeten sich in einem Krieg gegen die Briten, um Forts und andere Zentren zu erobern. Diese Bemühungen waren vor allem zu Beginn nur locker organisiert und haben die Offensivkraft der Gruppe nicht voll ausgeschöpft.
Die Inder besetzten erfolgreich die britischen Drehkreuze, und viele Forts fielen entlang der neuen britischen Grenze, obwohl drei wichtige in britischer Hand blieben. Bis Ende Juli war alles westlich von Detroit gefallen. In Detroit wurde in der Schlacht von Bloody Run eine britische Hilfstruppe ausgelöscht, aber eine andere Einheit, die auf Reisen war, um Fort Pitt zu entlasten, gewann die Schlacht von Bushy Run, und später mussten die Belagerer gehen. Die Belagerung von Detroit wurde dann aufgegeben, als der Winter näher rückte und die Spaltungen zwischen indischen Gruppen zunahmen, obwohl sie am Rande des Erfolgs standen.
Als eine indische Delegation die Verteidiger von Fort Pitt zur Kapitulation aufforderte, lehnte der britische Kommandeur ab und schickte sie weg. Dabei schenkte er ihnen Lebensmittel, Alkohol, zwei Decken und ein Taschentuch, das von Menschen mit Pocken stammte. Es sollte sich unter den Indianern ausbreiten - wie es in den Jahren zuvor natürlich geschehen war - und die Belagerung lähmen. Obwohl er davon nichts wusste, riet der Leiter der britischen Streitkräfte in Nordamerika (Amherst) seinen Untergebenen, den Aufstand mit allen ihnen zur Verfügung stehenden Mitteln zu bekämpfen, und dies beinhaltete auch die Weitergabe von mit Pocken infizierten Decken an die Indianer Hinrichtung indischer Gefangener. Dies war eine neue Politik, die unter den Europäern in Amerika ihresgleichen sucht, die durch Verzweiflung und nach Ansicht des Historikers Fred Anderson „genozidale Fantasien“ ausgelöst wurde..
Großbritannien reagierte zunächst mit dem Versuch, den Aufstand niederzuschlagen und die britische Herrschaft auf das umstrittene Territorium zu zwingen, auch wenn es so aussah, als könne Frieden auf andere Weise erreicht werden. Nach den Entwicklungen in der Regierung gab Großbritannien die königliche Proklamation von 1763 heraus. Sie schuf drei neue Kolonien im neu eroberten Land, überließ jedoch den Indianern den Rest des "Inneren": Keine Kolonisten konnten sich dort niederlassen und nur die Regierung konnte über Landkäufe verhandeln . Viele Details blieben vage, wie zum Beispiel, wie katholische Einwohner des ehemaligen Neu-Frankreichs nach britischem Recht behandelt werden sollten, was ihnen das Wählen und Ämter verbot. Dies führte zu weiteren Spannungen mit den Kolonisten, von denen viele gehofft hatten, in dieses Land zu expandieren, und von denen einige bereits dort waren. Sie waren auch unglücklich, dass das Ohio River Valley, der Auslöser für den Französisch-Indischen Krieg, an die kanadische Regierung übergeben wurde.
Die britische Proklamation ermöglichte es dem Land, mit den rebellischen Gruppen zu verhandeln, obwohl sich diese aufgrund britischer Versäumnisse und Missverständnisse als chaotisch erwiesen, von denen eines vorübergehend die Macht an Pontiac zurückgab, der in Ungnade gefallen war. Schließlich wurden Verträge geschlossen, die viele der nach dem Krieg gefassten politischen Entscheidungen Großbritanniens rückgängig machten und den Verkauf von Alkohol an die Indianer und den unbegrenzten Verkauf von Waffen ermöglichten. Die Indianer kamen nach dem Krieg zu dem Schluss, dass sie den Briten mit Gewalt Konzessionen einräumen könnten. Die Briten versuchten, sich von der Grenze zurückzuziehen, aber Kolonialbesetzer strömten weiter und heftige Zusammenstöße setzten sich fort, selbst nachdem die Trennlinie verschoben worden war. Pontiac, der jegliches Prestige verloren hatte, wurde später in einem unzusammenhängenden Vorfall ermordet. Niemand versuchte, seinen Tod zu rächen.